QUYẾT ĐỊNH
CỦA BỘ TRƯỞNG BỘ Y TẾ SỐ 371/BYT-QĐ NGÀY 12 THÁNG 3 NĂM 1996 VỀ VIỆC BAN HÀNH "QUY CHẾ ĐÁNH GIÁ TÍNH AN TOÀN VÀ HIỆU LỰC THUỐC CỔ TRUYỀN"
___________________________
BỘ TRƯỞNG BỘ Y TẾ
- Căn cứ Nghị định số 68/CP ngày 11-10-1993 của Chính phủ quy định chức năng, nhiệm vụ, quyền hạn và tổ chức bộ máy của Bộ Y tế;
- Xét đề nghị của ông Viện trưởng Viện YHCT Việt Nam tại công văn số 2/YHCT ngày 6-3-1995;
- Theo đề nghị của ông Vụ trưởng Vụ Y học cổ truyền, Vụ trưởng Vụ Khoa học - Đào tạo, vụ Dược,
QUYẾT ĐỊNH
Điều 1:
Ban hành kèm theo Quyết định này bản "Quy chế đánh giá tính an toàn và hiệu lực thuốc cổ truyền".
Điều 2:
Quyết định này có hiệu lực kể từ ngày ký, các quy định trước đây trái với quy định trong quyết định này đều bãi bỏ.
Điều 3:
Các ông Chánh Văn phòng, Chánh thanh tra Bộ, Vụ trưởng Vụ YHCT, Vụ KHĐT, Vụ Điều trị, Vụ Dược, Thủ trưởng các đơn vị trực thuộc, Giám đốc Sở y tế tỉnh, thành phố trực thuộc Trung ương và Y tế các Ngành chịu trách nhiệm thi hành quyết định này.
QUY CHẾ
ĐÁNH GIÁ TÍNH AN TOÀN VÀ HIỆU LỰC THUỐC CỔ TRUYỀN
(Ban hành kèm theo Quyết định số 371/BYT-QĐ ngày 12 tháng 3 năm 1996
của Bộ trưởng Bộ Y tế)
Thuốc cổ truyền được dùng lâu đời ở nước ta, trong các phòng mạch tư nhân, trong dân gian nhiều bài thuốc hay, nhiều kinh nghiệm quý đã được lưu truyền qua sách vở hoặc bằng miệng từ đời nay qua đời khác. Thực hiện đường lối kế thừa, phát huy phát triển Y học cổ truyền, từ năm 1958 đến nay, Ngành Y tế đã sưu tầm, tập hợp được nhiều bài thuốc cổ truyền. Một số thuốc cổ truyền đã được nghiên cứu một cách hệ thống và khoa học song còn nhiều bài thuốc chưa được tổng kết đánh giá bằng phương pháp khoa học do đó hiệu lực của thuốc chưa rõ.
Để đánh giá hiệu lực của thuốc, đảm bảo an toàn sức khoẻ và tính mạng cho người dùng và có cơ sở xét cấp số đăng ký cho phép sản xuất lưu hành, Bộ Y tế ban hành "Quy chế đánh giá tính an toàn và hiệu lực thuốc cổ truyền" như sau:
CHƯƠNG I
NHỮNG QUY ĐỊNH CHUNG
Điều 1. Các thuật ngữ dùng trong quy chế này được hiểu như sau:
1. Thuốc cổ truyền là một vị thuốc sống hoặc chín hay một chế phẩm thuốc được phối ngũ (lập phương) và bào chế theo phương pháp của y học cổ truyền từ 1 hay nhiều vị thuốc có nguồn gốc thực vật, động vật, khoáng vật có tác dụng chữa bệnh hoặc có lợi cho sức khoẻ con người.
2. Thuốc gia truyền là những môn thuốc, bài thuốc trị một chứng bệnh nhất định có hiệu quả và nổi tiếng một vùng, một địa phương được sản xuất lưu truyền lâu đời trong gia đình.
3. Cổ phương là thuốc được sử dụng đúng như sách vở cổ (cũ) đã ghi về: số vị thuốc, lượng từng vị, cách chế, liều dùng, cách dùng và chỉ định của thuốc.
4. Cổ phương gia giảm là thuốc có cấu trúc khác với cổ phương về: số vị thuốc, lượng từng vị, cách chế, cách dùng, liều dùng theo biện chứng của thầy thuốc trong đó cổ phương vẫn là cơ bản (hạch tâm). 5. Tân phương (thuốc cổ truyền mới) là thuốc có cấu trúc khác hoàn toàn với cổ phương về: số vị thuốc, lượng từng vị, dạng thuốc, cách dùng chỉ định.
6. Chất đặc trưng là một thành phần tự nhiên của thuốc cổ truyền dùng làm tiêu chuẩn để xác định đảm bảo chất lượng cho chế phẩm thuốc cổ truyền và không nhất thiết phải là chất có tác dụng sinh học hay tác dụng điều trị của thuốc.
7. Hoạt tính sinh học là hoạt tính liên quan đến sự thay đổi về chức năng cơ bản của động vật (hay tiêu bản của động vật) khi cho thử nghiệm thuốc cổ truyền trên động vật đó.
8. Tác dụng điều trị là tính tác dụng có liên quan đến việc cải thiện tình trạng sức khoẻ của người bệnh khi có sự tác động của thuốc cổ truyền.
Điều 2.- Đối tượng áp dụng:
1. Những thuốc cổ truyền là bài thuốc cổ phương gia giảm, bài thuốc gia truyền, tân phương muốn được sản xuất lưu hành đều phải được tổ chức đánh giá theo quy chế này.
2. Những thuốc cổ truyền đã được Nhà nước cho phép sản xuất lưu hành không phải thực hiện đánh giá theo quy chế này.
3. Những thuốc cổ truyền, (cổ phương gia giảm, gia truyền, kinh nghiệm chưa được đánh giá theo quy chế này chỉ được phép sử dụng trong phạm vi điều trị tại cơ sở khám chữa bệnh của thầy thuốc: không được phép lưu hành sử dụng rộng rãi.
Điều 3.- Thuốc cổ truyền đưa ra đánh giá phải:
- Được sản xuất theo một quy trình nhất định.
- Có tiêu chuẩn chất lượng đã được xét duyệt.
- Thành phần thuốc được xác định rõ.
- Có những tư liệu liên quan đến bài thuốc đưa đánh giá.
Điều 4.- Nguyên tắc áp dụng:
1. Các bài thuốc cổ truyền mới (tân phương) đề nghị xét cấp số cho sản xuất lưu hành rộng rãi phải được đánh giá đầy đủ các bước theo quy định trong quy chế này.
2. Thuốc cổ truyền (cổ phương gia giảm, gia truyền, kinh nghiệm) đã thừa kế được điều trị thử ở các viện, bệnh viện, các phòng mạch được coi là đã đánh giá hiệu quả lâm sàng ở giai đoạn 1: Nếu muốn sản suất để ứng dụng rộng rãi nhất thiết phải tiến hành đánh giá hiệu quả lâm sàng ở giai đoạn 2 và 3 (xem phụ lục 4 kèm theo).
3. Nếu muốn phát hiện những trường hợp độc hại của thuốc cổ truyền mà các giai đoạn 1,2,3 không phát hiện được thì phải tiến hành nghiên cứu lâm sàng ở giai đoạn 4 (Xem phụ lục 4 kèm theo).
4. Nếu muốn đưa ra một chỉ định mới hoặc cách dùng mới cho một bài thuốc cổ phương hoặc một bài thuốc đã được cấp số đăng ký cho sản xuất lưu hành rộng rãi phải được đánh giá hiệu quả lâm sàng ở giai đoạn 5 (xem phụ lục 4 kèm theo).
Điều 5.- Tổ chức nhóm đánh giá và lập kế hoạch đánh giá:
- Tổ chức nhóm đánh giá phải bao gồm nhiều thành viên khác nhau: các nhà khoa học (lâm sàng, dược lý, dược liệu, bào chế, hoá thực vật, kiểm nghiệm...), các cơ quan phối hợp.
- Kế hoạch đánh giá phải ghi cụ thể về các mặt: quy cách, chất lượng, độc tính (cấp, bán cấp, trường diễn LD50) và tác dụng dược lý, tác dụng lâm sàng của thuốc cổ truyền đưa đánh giá, thời gian các bước tiến hành, sơ kết, tổng kết, nghiệm thu.
CHƯƠNG II
TIẾN HÀNH ĐÁNH GIÁ
Điều 6: Xây dựng đề cương đánh giá:
1. Tên của đề tài (ghi rõ ràng cụ thể).
2. Mục đích của đề tài (rõ ràng cụ thể phù hợp với tên đề tài).
3. Lý do chọn đề tài.
4. Công thức thuốc (tên Việt Nam, tên khoa học, dạng thuốc, liều dùng, công dụng, cách dùng).
5. Quy trình bào chế.
6. Tiêu chuẩn chất lượng nguyên liệu và thành phẩm thuốc đưa đánh giá.
7. Xác định tác dụng dược lý thuốc đưa đánh giá.
8. Phương pháp đánh giá (có đối chứng, không có đối chứng, chéo, ngẫu nhiên, mù kép, mù đơn).
9. Tiêu chuẩn nhận chọn bệnh nhân để đánh giá tính an toàn và hiệu quả của thuốc đưa đánh giá (dựa vào tiêu chuẩn chẩn đoán quốc gia hoặc quốc tế đã công nhận).
10. Tiêu chuẩn đánh giá kết quả.
11. Số bệnh nhân đưa vào diện đánh giá xác định bằng xác suất thống kê.
12. Nhóm đối chứng để kiểm tra kết quả điều trị có thể là:
- Nhóm dùng thuốc có hiệu lực được công nhận.
- Hoặc nhóm dùng placebo (thuốc vờ).
13. Xây dựng phác đồ điều trị của nhóm đánh giá và nhóm đối chứng phải giống nhau và đảm bảo an toàn cho người bệnh.
14. Ghi chép theo dõi trên lâm sàng (hàng ngày) và cận lâm sàng (định kỳ).
Ngoài những điểm nêu trên trong đề cương còn ghi thêm các điều sau:
- Nhóm nghiên cứu (người có năng lực).
- Địa điểm và phương tiện tiến hành.
- Kế hoạch báo cáo lên cấp trên.
- Kế hoạch theo dõi bệnh nhân sau quá trình đánh giá lâm sàng.
Điều 7.- Đề cương đánh giá phải được Hội đồng KHKT cấp tương đương xét duyệt thông qua (cấp Cơ sở, cấp Bộ, cấp Nhà nước).
- Hội đồng xét duyệt cấp nào do Thủ trưởng cấp đó ra quyết định thành lập theo quy định hiện hành.
- Hội đồng có nhiệm vụ xem xét các nội dung sau:
1- Quyền lợi của bệnh nhân.
2- Đề cương đánh giá lâm sàng có đầy đủ không, có khả thi không.
3- Bảo vệ môi trường.
- Nơi nhận đánh giá thuốc cổ truyền là những nơi do Bộ Y tế chỉ định: Viện; Bệnh viện; Trung tâm nghiên cứu có đầy đủ phương tiện trang thiết bị, đội ngũ cán bộ có trình độ để tiến hành các bước đánh giá, xử trí kịp thời các tai biến xẩy ra.
Điều 8.- Xác định đặc điểm chất lượng thuốc cổ truyền (bước 1):
- Xác định tiêu chuẩn, quy cách, phẩm chất các dược liệu trong chế phẩm.
- Xác định chất đặc trưng.
- Xác định quy trình bào chế sản xuất.
(Xem phục lục 1 kèm theo).
Điều 9.- Xác định tác dụng dược lý và độc tính của thuốc cổ truyền (bước 2):
1. Xác định tác dụng dược lực, dược lý của thuốc (xem phụ lục 2 kèm theo).
2. Xác định độc tính: cấp, bán cấp, trường diễn của thuốc (xem phụ lục 3 kèm theo).
3. Các phương pháp thực nghiệm (phải là phương pháp chuẩn quốc gia hoặc quốc tế) gồm:
- Phương pháp thử nghiệm dược lực, dược lý cơ bản tiến hành trên mô hình động vật hoặc thực nghiệm sinh học có liên quan chặt chẽ với người bệnh.
- Phương pháp thử độc tính trên động vật:
+ Độc tính toàn thân (thay đổi sinh lý, sinh hoá, huyết học, giải phẫu...)
+ Độc tính cấp diễn (độc tính xuất hiện trong vòng 24-36 giờ).
+ Độc tính trường diễn (xuất hiện trong thời gian dùng thuốc đưa đánh giá kéo dài từ 3 đến 6 tháng). Có thể thử nghiệm độc tính bán cấp với thời gian 2 tháng.
+ Độc tính tại chỗ (tính kích ứng của thuốc, sự hấp thu của cơ thể).
+ Độc tính chuyên biệt (đặc biệt) nói chung không thử nghiệm song nếu được yêu cầu thì phải thực hiện.
Điều 10.- Các giai đoạn đánh giá hiệu quả lâm sàng (bước 3):
Được tiến hành sau khi đã xác minh quy cách chất lượng thuốc và xác định được độc tính, tác dụng dược lý của thuốc.
1. Giai đoạn 1: Quan sát sơ bộ hiệu lực của thuốc để làm cơ sở cho các giai đoạn đánh giá tiếp.
- Có phác đồ điều trị phù hợp.
- Tiến hành trên một số ít (10-30) người khoẻ mạnh (20-30 tuổi), các chức năng gan, tim, thận bình thường, không có tiền sử dị ứng với thức ăn, thuốc (cũng có thể tiến hành trên một số bệnh nhân tình nguyện).
- Xác định liều dùng, đường dùng thuốc.
- Quan sát ghi chép theo đề cương.
- Phân tích, đánh giá.
- Báo cáo kết quả.
2. Giai đoạn 2: Xác định hiệu lực và khẳng định thêm tính an toàn của thuốc đưa đánh giá.
- Có phác đồ điều trị thích hợp.
- Tiến hành trên một số bệnh nhân hạn chế (30-50) và chia làm 2 nhóm: nhóm thuốc đánh giá và nhóm đối chứng (cũng có thể chỉ có nhóm bệnh nhân dùng thuốc cần đánh giá). Các bệnh nhân này phải được theo dõi nội trú.
- Phân nhóm: Nếu là 2 nhóm thì dùng phương pháp so sánh đối tượng bệnh nhân phải giống nhau cả về số lượng, giới tính, thời gian mắc bệnh: thuốc dùng để so sánh phải là loại thuốc đã xác định hiệu quả hoặc dùng placêbo (thuốc vờ). Nếu chỉ có một nhóm dùng thuốc đưa đánh giá thì dùng phương pháp tự đối chiếu.
- Liều lượng thuốc hàng ngày và thời gian điều trị phải xác định rõ và tuân thủ đúng phác đồ.
- Theo dõi ghi chép đúng, không sai, không sót các biến đổi lâm sàng; kiểm tra cận lâm sàng, tác dụng xấu hoặc tác dụng phụ của thuốc trên người nếu có.
- Đánh giá tác dụng điều trị theo 4 mức:
+ Khỏi hẳn.
+ Có tiến bộ rõ.
+ Có tiến bộ.
+ Không có tiến bộ.
- Xử lý số liệu bằng xác suất thống kê.
- Báo cáo kết quả.
3. Giai đoạn 3: Triển khai đánh giá lâm sàng trên phạm vi rộng lớn hơn để xác định kết quả của giai đoạn 2.
- Đề cương đánh giá như ở giai đoạn 2.
- Số lượng bệnh nhân khoảng 100-150: phương pháp đánh giá là phương pháp mù kép.
- Cách tiến hành giống như giai đoạn 2: thực hiện ở 3 trung tâm có điều kiện trang bị kỹ thuật và cán bộ có năng lực.
- Theo dõi ghi chép, đánh giá tác dụng điều trị và báo cáo kết quả như giai đoạn 2.
4. Giai đoạn 4: Khi thuốc đã được sản xuất và sử dụng rộng rãi, nếu cần phải phát hiện những trường hợp độc hại mà các giai đoạn nêu trên không phát hiện được thì tiến hành tiếp giai đoạn 4. Số lượng bệnh nhân khoảng 200 bệnh nhân trở lên và được thực hiện ở nhiều trung tâm của nhiều vùng trong cả nước. Cách tiến hành như giai đoạn 2 và 3.
5. Giai đoạn 5: Khi phát hiện thấy thuốc đang dùng có tác dụng cho một chỉ định mới, phải tiến hành đánh giá hiệu quả bằng giai đoạn 5 để khẳng định chỉ định mới của thuốc. Cách tiến hành như giai đoạn 2 và 3. Số lượng bệnh nhân khoảng 100 bệnh nhân trở lên.
CHƯƠNG III
TRÁCH NHIỆM CỦA NHỮNG NGƯỜI THAM GIA ĐÁNH GIÁ, NGƯỜI YÊU CẦU VÀ TÀI TRỢ CHO VIỆC ĐÁNH GIÁ THUỐC CỔ TRUYỀN
Điều 11.- Trách nhiệm của người tham gia đánh giá:
- Chuẩn bị đề cương và tư liệu cần thiết để trình Hội đồng xét duyệt.
- Tổ chức thực hiện đề cương; nắm vững và hiểu rõ thuốc đưa đánh giá; theo dõi ghi chép, xử trí kịp thời tai biến nếu có; định kỳ báo cáo kết quả cho cơ quan quản lý; cho người yêu cầu về tài trợ.
Điều 12.- Trách nhiệm của người yêu cầu và tài trợ cho việc đánh giá thuốc cổ truyền:
- Đảm bảo tính trung thực (của những người tham gia đánh giá và Hội đồng xét duyệt đề cương, Hội đồng nghiệm thu).
- Đảm bảo an toàn cho bệnh nhân.
- Đảm bảo quy cách, chất lượng thuốc đưa đánh giá.
- Cung cấp các tư liệu về thuốc đưa đánh giá cho người tham gia đánh giá trước khi xây dựng đề cương đánh giá.
CHƯƠNG IV
XỬ LÝ SỐ LIỆU - PHÂN TÍCH THỐNG KÊ - ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ
Điều 13.- Xử lý các số liệu:
- Sau khi hoàn tất đề cương và bệnh án, những người đánh giá phải ký tên cùng chịu trách nhiệm.
- Lưu trữ bệnh án số liệu gốc làm tài liệu tham khảo cho những bước đánh giá tiếp theo.
- Tư liệu ghi trong bệnh án phải được chuyển giao chính xác và đảm bảo bí mật.
Điều 14.- Phân tích thống kê:
- Phải xác định trước phương pháp thống kê dùng và ghi rõ trong đề cương.
- Kết quả thống kê phải được trình bày rõ ràng, để dễ sử dụng trong đánh giá kết quả lâm sàng.
- Kết quả phải được công bố đầy đủ cả kết quả tốt cũng như kết quả không tốt (không được chỉ công bố kết quả tốt).
- Viết báo cáo tổng kết gửi cho cơ quan quản lý, cho người yêu cầu và tài trợ, cho Hội đồng nghiệm thu đánh giá theo quyết định.
Điều 15.- Đánh giá kết quả:
- Hội đồng nghiệm thu do cấp có thẩm quyền chỉ định sẽ đánh giá kết quả đề tài sau khi các uỷ viên đã nhận được báo cáo tổng kết và có nhận xét.
- Hội đồng sẽ đánh giá kết quả của tất cả các giai đoạn theo đề cương đã duyệt.
- Hội đồng sẽ báo cáo lên cấp có thẩm quyền về kết quả đã được nghiệm thu.
CHƯƠNG V
ĐIỀU KHOẢN ÁP DỤNG VÀ THI HÀNH
Điều 16.- Quy chế này được áp dụng cho các cơ sở nghiên cứu khoa học, các cơ sở khám chữa bệnh, sản xuất thuốc cổ truyền thuộc cơ quan y tế nhà nước và tư nhân trong cả nước.
Điều 17.- Quy chế này có hiệu lực từ ngày ban hành - mọi quy định trái với quy chế này đều bãi bỏ.
Điều 18.- Mọi khiếu nại về việc đánh giá tính an toàn và hiệu lực thuốc cổ truyền của các tổ chức, cá nhân gửi đến cơ quan quản lý Nhà nước về YHCT hoặc các cơ quan có thẩm quyền theo phân cấp quản lý để được nghiên cứu giải quyết theo pháp luật hiện hành.
PHỤ LỤC 1
CÁC QUY TRÌNH XÁC ĐỊNH ĐẶC ĐIỂM CHẤT LƯỢNG DƯỢC LIỆU VÀ THUỐC CỔ TRUYỀN VIỆT NAM
I. MỞ ĐẦU.
Thuốc cổ truyền Việt Nam đã được sử dụng hàng ngàn năm nay, bao gồm những vị thuốc, chế phẩm thuốc được phối ngũ theo ý lý cổ truyền và chế phẩm thuốc sử dụng theo kinh nghiệm dân gian lâu đời. Nước ta đã sử dụng trên hai nghìn dược liệu khác nhau, trong đó trên 80% là có nguồn gốc thực vật. Thuốc cổ truyền Việt Nam cũng như Trung dược có 3 loại:
1. Thuốc sống, thuốc chín.
2. Thuốc thang tức thuốc có nhiều vị thuốc phiến, dùng dưới dạng thuốc sắc hay thuốc rượu.
3. Thuốc cao đơn hoàn tán và những dạng thuốc hiện đại.
Dạng thuốc thang là dạng thuốc dùng phổ biến nhất. Ngày nay dạng thuốc này vẫn được coi trọng. Tuy nhiên hiệu lực của cả bài thuốc phụ thuộc vào chất lượng từng vị thuốc, từ khâu trồng trọt, thu hái, chọn lựa ban đầu, đến khâu bào chế.
- Để đảm bảo tính an toàn và hiệu lực của thuốc cổ truyền, cần phải có những quy trình đánh giá tiêu chuẩn dược liệu về các mặt sau:
- Tính xác thực (authenticity).
- Thời điểm thu hái, bộ phận sử dụng, phương pháp bào chế.
- Hoạt chất hay các chất đặc trưng đã được lựa chọn về cả hai mặt định tính và định lượng.
Khi xây dựng các phương pháp đánh giá, bên cạnh những phương pháp chính quy cần lưu ý đến cả những phương pháp đơn giản nhanh chóng nhưng vẫn đủ tin cậy (express-method) có thể dùng cho những nơi xa các cơ sở Trung ương nhưng lại gần những vùng cung cấp dược liệu.
II. MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM CỦA THUỐC CỔ TRUYỀN VIỆT NAM
- Thuốc cổ truyền Việt Nam cũng như Trung dược có nguồn gốc là thực vật, động vật, khoáng vật. Trong lâm sàng, thuốc có nguồn gốc thực vật được sử dụng nhiều nhất.
- Cùng một dược liệu có thể có nhiều tên gọi khác nhau tuỳ địa phương.
- Người dân khi thu hái dược liệu chưa phân biệt được các loài, thứ khác nhau, tuy cây thuốc vẫn thuộc về cùng một chi. Thời vụ, thời điểm thu hái cũng chưa được chú ý chặt chẽ.
- Quá trình bào chế thuốc sống, thuốc chín của nhiều vị thuốc còn có những nét khác nhau...
- Qua bào chế, tính vị, tính độc của một số vị thuốc có thể thay đổi và hiệu lực của thuốc chín thường là được nâng cao so với thuốc sống.
- Vẫn đang dùng phương pháp đánh giá theo cảm quan là chính, chưa xây dựng được phương pháp đánh giá thống nhất, khách quan và khoa học chất lượng của thuốc.
- Việc tìm hiểu mối liên hệ giữa tác dụng sinh học, tác dụng điều trị của thuốc với các hoạt chất hay nhóm hoạt chất chỉ mới được đặt ra trong những năm gần đây.
- Phần lớn các vị thuốc và bài thuốc vẫn còn được sử dụng theo kinh nghiệm.
- Dạng thuốc sử dụng phổ biến là thuốc sắc, thuốc rượu hoặc cao đơn hoàn tán.
III. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU VỀ THUỐC CỔ TRUYỀN VIỆT NAM
Đối tượng nghiên cứu thuốc cổ truyền Việt Nam gồm các vấn đề sau: - Tính xác thực của thuốc (authenticity) với các tiêu chuẩn cảm quan, thực vật, hoá lý và nếu có thể cả tiêu chuẩn sinh học.
- Đánh giá chất lượng thuốc qua việc xác định hàm lượng tạp chất, hàm lượng hoạt chất hoặc nhóm hoạt chất của dược liệu.
- Đánh giá hiệu quả của quy trình bào chế cổ truyền về mặt lý hoá (và cả mặt sinh học tuỳ trường hợp) dẫn tới sự thay đổi về hiệu lực của thuốc, về độc tính của thuốc, và về thời gian bảo quản thuốc.
Đối với các bài thuốc gồm nhiều vị, phải chọn lấy 2, 3 vị chủ yếu để xác định sự có mặt của hoạt chất hoặc chất đặc trưng. Nếu có thể xác định hàm lượng một số hoạt chất lựa chọn, đặc biệt đối với những bài thuốc có những vị đắt tiền (để tránh giả mạo) và những vị có độc (để đảm bảo sự an toàn cho người dùng).
IV. GIỚI THIỆU CHUNG VỀ NGUYÊN LIỆU DÙNG LÀM THUỐC CỔ TRUYỀN.
Mỗi nguyên liệu dùng làm thuốc cổ truyền phải được kèm theo một hồ sơ khoa học ghi nhận đầy đủ những đặc điểm dưới đây:
1. Tên gọi và những đặc điểm chung:
Tên gọi gồm có:
- Tên gọi của vị thuốc bằng tiếng Việt Nam, tiếng la tinh, tiếng Anh (khi xuất khẩu).
- Tên gọi của cây thuốc bằng tên khoa học, bao gồm tên họ, tên chi, tên loài, thứ và tên tác giả có liên quan tới việc xác định tên khoa học đó.
Ngoài ra còn cần phải:
- Nêu rõ bộ phận dùng làm thuốc, tình trạng nguyên liệu, (thí dụ lá, hoa, cành, rễ, thân rễ v.v... để tươi hay đã bào chế, để nguyên dạng hay thái phiến...).
- Mô tả ngắn gọn sự phân bố của cây thuốc, trong các vùng khác nhau, điều kiện sống (môi trường phát triển của cây), cây trồng hay thu hái hoang dã. Nói rõ sự khác biệt nếu có của cây thuốc mọc tại những nơi khác nhau, kèm theo ảnh màu chụp và các hình vẽ chi tiết.
- Ghi rõ thời điểm và cách thức thu hái cây thuốc, các quá trình sơ chế, bào chế.
- Nói rõ thành phần hoạt chất, hoặc các phân đoạn có tác dụng điều trị theo các tài liệu tham khảo đã có, kèm theo công thức cấu tạo của hoạt chất.
- Nếu nguyên liệu dùng làm thuốc đã được bào chế thì phải cho biết sự thay đổi về thành phần hoạt chất sau khi bào chế.
2. Tiêu chuẩn chất lượng
2.1. Tính xác thực của nguyên liệu (authenticity).
Mô tả những nhận định cảm quan (hình dạng, mùi, vị, màu sắc), đại thể và vi thể (vi phẫu), soi bột dược liệu qua kính hiển vi. Nhận biết các hoạt chất và các chất đặc trưng bằng các phản ứng hoá học đặc trưng và bằng sắc ký lớp mỏng. Các kết quả phân tích trên phải được vẽ hoặc chụp ảnh màu. Nếu chưa biết rõ thành phần hoạt chất, thì có thể xác định nguyên liệu làm thuốc bằng một bản sắc ký lớp mỏng có nhiều chi tiết của một dịch chiết tiêu chuẩn. Bản sắc ký này được coi như dấu vân tay (finger prin) của cây thuốc. Nêu rõ điều kiện chiết, điều kiện chạy sắc ký và phun thuốc thử. 2.2. Độ tinh khiết của nguyên liệu.
Nêu rõ giới hạn cho phép về sự có mặt của các tạp chất vô cơ và hữu cơ lạ (thí dụ: các bộ phận của những cây khác, đất, cát lẫn vào). Những tạp chất có giới hạn nói trên phải không độc và không có màu, không có mùi. Ngoài ra, không được lẫn một thứ tạp chất nào khác.
2.3. Thử nghiệm (assay). Nêu rõ các phương pháp hoá lý và sinh học cần thiết để đánh giá sự có mặt của hoạt chất, chất đặc trưng, hoặc những phân đoạn của dịch chiết có hoạt tính điều trị, kèm theo các phạm vi giới hạn cho phép, nhằm phục vụ khâu kiểm nghiệm theo đúng các quy trình của Dược điển Việt Nam và cuốn dược liệu Việt Nam do Bộ Y tế xuất bản.
Đối với những cây thuốc mới cần dựa cả vào những công trình nghiên cứu khoa học đã được các tác giả công bố chính thức và những dược điển chính thức của những nước khác (Trung Quốc, Anh, Pháp, Nga, Mỹ...).
2.4. Đóng gói và bảo quản.
Phần lớn các nguyên liệu có thể được đóng gói trong các bao bì thông dụng. Đối với các loại dễ bị sâu bọ đục khoét và các nguyên liệu có chứa tinh dầu dễ bay hơi thì phải đựng trong các thùng gỗ kín, khô, hay trong các túi nhựa. Đối với các nguyên liệu dễ hút ẩm và biến chất phải đựng trong các bao bì thích hợp có thêm chất hút ẩm và nút thật kỹ.
2.5. Nhãn ghi bên ngoài: Phải ghi đủ trọng lượng có và không có bao bì, ngày thu hái, ngày đóng gói, thời gian có thể bảo quản, chế độ bảo quản và số lô đóng gói nơi sản xuất.
2.6. Bảo quản thuốc sống, thuốc chín.
Kho chứa phải thoáng mát khô ráo, sạch sẽ. Cần thường xuyên theo dõi tránh mốc, mối, mọt, chuột bọ.
Phải có chế độ bảo quản riêng đối với thuốc có độc.
V. GIỚI THIỆU CHUNG VỀ CÁC CHẾ PHẨM THUỐC CỔ TRUYỀN
Các dạng thuốc cổ truyền thông dụng là thuốc sắc, thuốc cao, viên hoàn, viên tễ, thuốc tán và thuốc rượu. Hiện nay thuốc cổ truyền đã có cả những dạng mới như các loại viên tròn, viên nén, viên nhộng, si rô, cao dán cốt cao su, dầu xoa, và cả thuốc tiêm. Các chế phẩm thuốc cổ truyền này cần phải tuân thủ những yêu cầu dưới đây:
1. Tên gọi và công thức của chế phẩm thuốc cổ truyền:
1.1. Tên chế phẩm thuốc cổ truyền phải là tên Việt Nam. Sau tên Việt Nam có thể thêm chú thích bằng tiếng nước ngoài. Đối với những chế phẩm mới nhà sản xuất có thể đặt tên riêng như là một biệt dược.
1.2. Trong công thức thuốc phải ghi rõ tên từng vị thuốc cùng với số lượng dùng để chế được 1000g hoặc 1000 ml chế phẩm. Tá dược sử dụng cũng cần được nói đến.
1.3. Phải mô tả rõ phương pháp bào chế quy trình, sản xuất, (bao gồm các quá trình chiết tách các phân đoạn có hoạt tính hoặc có nhóm hoạt chất chủ yếu, các dung môi đã sử dụng, nhiệt độ, thời gian, chiết hàm lượng các nhóm hoạt chất trong dịch chiết v.v...) phương pháp tiệt trùng, bảo quản. Giải thích nguyên lý phối ngũ các vị thuốc, kể cả tá dược.
2. Tiêu chuẩn chất lượng:
2.1. Tính xác thực của chế phẩm:
Mô tả tính chất cảm quan của chế phẩm (màu sắc, mùi vị, độ trong, tình trạng bên ngoài). Nếu là bột, cần mô tả những đặc tính vi thể quan sát dưới ống kính hiển vi, kèm theo hình vẽ hoặc ảnh màu.
Mô tả các phản ứng đặc trưng để kiểm tra sự có mặt của các chất đặc trưng, các hoạt chất hay nhóm hoạt chất, điều kiện chạy sắc ký lớp mỏng đặc trưng dùng làm dấu vân tay cho chế phẩm thuốc, kèm theo hình vẽ hoặc ảnh màu.
2.2. Độ tinh khiết. Nêu rõ giới hạn cho phép về sự có mặt của các kim loại nặng trong các dịch chiết và các phản ứng thử nghiệm đảm bảo không có metanol trong chế phẩm có dung môi là alcol.
2.3. Thử nghiệm. Giới thiệu chi tiết các phương pháp thử nghiệm nhằm xác định sự có mặt và hàm lượng của các nhóm hoạt chất điều trị chính. Đối với chế phẩm thuốc gồm nhiều thành phần, cần xác định ít nhất 3 nhóm hoạt chất khác nhau.
Đối với các dạng bào chế, cần làm những thử nghiệm xác định độ rã của các viên làm từ dược liệu tán bột hoặc từ các dịch chiết, độ ẩm theo đúng quy định của Dược điển Việt Nam, độ cồn cho các thuốc ở dạng cao cồn, thuốc rượu, kích thước cho các dạng cốm, dạng viên, dạng bột kèm theo phạm vi sai số cho phép.
Làm các thử nghiệm về mức độ nhiễm khuẩn, theo các chỉ tiêu chuẩn đề ra trong tài liệu WHO/PHRM/92.559.. trang 59.
2.4. Tính ổn định. Tính ổn định của chế phẩm thuốc phải đạt trong thời gian ít nhất là 1 năm với những điều kiện đóng gói và bảo quản tối ưu. Không được có sự thay đổi vượt ra ngoài phạm vi cho phép về các mặt hình dạng bên ngoài, cảm quan, giá trị pH, hàm lượng cồn, hàm lượng hoạt chất, độ ẩm, độ nhiễm khuẩn v.v...
2.5. Đóng gói.
Chế phẩm thuốc cổ truyền có thể được đóng gói cho một hoặc nhiều liều dùng thành một đơn vị bán lẻ trên thị trường. Nhiều đơn vị lại có thể được đóng gói trong các thùng gỗ hay các tông để phân phối cho các cơ sở điều trị hay đưa vào thị trường bán buôn.
2.6. Nhãn
Các chế phẩm đều phải có nhãn, trên nhãn phải ghi tên chế phẩm tên Việt Nam to hơn tiếng nước ngoài, công thức thuốc, liều dùng cho một hay nhiều lần cách dùng thuốc, chỉ định và chống chỉ định của thuốc, thời gian bảo quản, thuốc độc, theo quy chế về nhãn thuốc của Bộ Y tế.
2.7. Bảo quản lưu trữ trong kho. Các chế phẩm thuốc phải được bảo quản trong các kho khô ráo, thoáng mát, tránh ánh nắng, mưa, ẩm. ở những vùng khí hậu nóng và độ ẩm cao, thuốc không nên giữ lâu trong kho chứa, và nên dùng các bao bì kín có thêm chất hút ẩm.
PHỤ LỤC 2
HƯỚNG DẪN VỀ NGHIÊN CỨU DƯỢC LÝ THUỐC CỔ TRUYỀN
Thuốc cổ truyền có tác dụng dược lý khác nhau. Cần dùng những phương pháp thích hợp để đánh giá chung. Phụ lục này trình bày những vấn đề cần phải quan tâm trong khi nghiên cứu đánh giá tác dụng dược lý của thuốc cổ truyền.
I. ĐỘNG VẬT THÍ NGHIỆM.
1. Nguồn cung cấp:
1.1. Nguồn cung cấp động vật thí nghiệm giữ vị trí quan trọng trong việc bảo đảm chất lượng động vật nghiên cứu. Nên sử dụng động vật của các cơ sở chăn nuôi nhà nước để cung cấp cho các phòng thí nghiệm.
1.2. Động vật thí nghiệm mang từ nơi khác về phải được kiểm tra chu đáo về chất lượng, trọng lượng, lông, màu đuôi, răng, mắt, móng, vú, bộ phận sinh dục ngoài... và để cho nghỉ 1-2 ngày mới thí nghiệm.
1.3. Đảm bảo một nguồn cung cấp động vật cho một công trình nghiên cứu, cho một hệ thống cơ quan, cho một chỉ tiêu quan sát.
2. Chủng loại, giống, tuổi, trọng lượng và các xuất phát điểm sinh lý:
2.1. Các động vật thí nghiệm thường dùng là chuột nhắt, chuột cống trắng, chuột lang, thỏ, chó, mèo và ếch. Phải xác định chủng loại, giống, trọng lượng và tuổi thích hợp cho mỗi loại thí nghiệm.
2.2. Nếu muốn thay đổi động vật dùng trong phương pháp kinh điển bằng một động vật khác, hoặc dùng một phương pháp mới, động vật mới, nhất thiết chúng phải được nghiên cứu chu đáo, thận trọng và phải đảm bảo các yêu cầu khoa học.
2.3. Trước mỗi thí nghiệm phải kiểm tra các xuất phát điểm sinh lý của động vật thí nghiệm: thân nhiệt, tuyến sữa...
3. Chế độ dinh dưỡng của động vật thí nghiệm:
3.1. Công thức thức ăn của động vật thí nghiệm:
Cần có một công thức thức ăn hợp lý của đơn vị. Nếu ở Hà Nội nên mua thêm thức ăn do Viện Vệ sinh dịch tễ sản xuất.
Tôn trọng một số chế độ ăn cho động vật thí nghiệm tuỳ yêu cầu của thí nghiệm.
Đảm bảo một chế độ ăn đồng nhất không thay đổi bữa nào cho suốt quá trình nghiên cứu.
Không dùng thức ăn để tăng trọng nhanh, cũng như tránh dùng thức ăn có khả năng ảnh hưởng đến tác dụng của thuốc.
3.2. Tôn trọng giờ cho ăn hàng ngày để đảm bảo khi cho uống thuốc thì dạ dày đã được tiêu bớt, để hấp thụ thuốc tốt hơn và tránh sự căng quá mức của dạ dày gây hiện tượng khác thường nhầm với tác dụng của thuốc. Thường cho uống thuốc vào sáng hôm sau tức là sau khoảng 16 giờ kể từ khi cho ăn bữa cuối cùng của ngày hôm trước (vào khoảng 16 giờ chiều hôm trước).
3.3. Cân trọng lượng của động vật vào lúc đói và cũng là vào thời điểm trước thí nghiệm. Nhận động vật thí nghiệm từ các nơi cung cấp cũng phải giao ước có trọng lượng lúc đói.
4. Số lượng động vật thí nghiệm.
4.1. Số lượng động vật thí nghiệm được quy định theo từng thí nghiệm. Đảm bảo số lượng cho phép tính được xác suất thống kê có độ tin cậy lớn. Chỉ sử dụng động vật thí nghiệm khi cần thiết .
4.2. Nghiên cứu cô lập: Nói chung mỗi tiêu bản sinh vật có thể cho một số tiêu bản thí nghiệm. Nhưng với thí nghiệm mạch cô lập thì một tiêu bản sinh vật chỉ lấy một tiêu bản thí nghiệm.
4.3. Quy trình thí nghiệm nên phù hợp với yêu cầu khoa học và khả năng cung cấp động vật nghiên cứu.
5. Phương pháp chia lô thí nghiệm:
Do thuốc sử dụng trong thí nghiệm ở dạng toàn phần cho nên tác dụng của nó thể hiện trên động vật thí nghiệm thường khó nhận biết được, nhất là ở nghiên cứu nguyên thể. Vì vậy số lô nghiên cứu tuỳ thuộc vào dự đoán tác dụng của một loại thuốc. Các loại lô thí nghiệm được sử dụng phổ biến là:
- Lô trắng 1 không dùng gì cả.
- Lô chứng 1 dùng nước cất.
- Lô chứng 2 dùng dung môi.
- Lô chứng 3 dùng một thuốc kinh điển đã biết tác dụng.
- Lô trị, có thể chia nhiều nhóm khác nhau về hàm lượng thuốc.
Trong một công trình có thể sử dụng một số hoặc tất cả các lô trên.
6. Phương pháp đánh giá kết quả của thuốc thí nghiệm:
Có thể tiến hành đánh giá như sau:
6.1. So sánh diễn biến giữa các lô thí nghiệm .
6.2. So sánh số liệu thu được trước và sau thí nghiệm thuốc ở từng liều, giữa lô chứng với lô trị.
6.3. So sánh số liệu thu được với hằng số đã được xác định trong điều kiện phòng thí nghiệm của cơ sở. Nếu có động vật thí nghiệm chuẩn thì dùng phương pháp đối chiếu như thường dùng ở các nước tiên tiến.
Chú ý: Trong điều kiện hiện nay của nước ta, nói chung việc so sánh với kết quả của các công trình khác ở trong và ngoài nước chỉ để tham khảo.
- Không so sánh để đánh giá hai kết quả thu được từ hai điều kiện nghiên cứu khác nhau.
6.4. Kết quả thí nghiệm thu được từ mẫu thuốc nào chỉ có giá trị để đánh giá mẫu thuốc đó.
6.5. Cần chọn được thời điểm thu số liệu thích hợp để đánh giá kết quả thí nghiệm. Muốn vậy nói chung phải có điều tra cơ bản. Thuốc cổ truyền dùng dạng thuốc toàn phần, chiết toàn phần và chủ yếu dùng đường uống nên tác dụng chậm hơn thuốc hiện đại. Vì vậy thời điểm để đánh giá tác dụng của thuốc cổ truyền thường dài hơn của thuốc hiện đại. Ví dụ: Thời điểm kiểm tra LD 50 của thuốc cổ truyền nên là từ 24 giờ đến 48 giờ (có thể theo dõi cả 24 giờ, 36 giờ, tuỳ loại thuốc cổ truyền gây chết nhanh hay chậm) trong khi của thuốc hiện đại là 24 giờ, của tác dụng tiêu viêm cấp nên là 48 giờ và lợi tiểu nên là 24 giờ v.v... trong khi thử các thuốc hiện đại thời điểm đánh giá 5 giờ sau khi cho thuốc .
7. Phương pháp thực nghiệm:
Phương pháp thực nghiệm quyết định chất lượng của công trình. Phải giải quyết khâu này trước khi làm thực nghiệm.
7.1. Động vật toàn vẹn nguyên thể: Cần ưu tiên làm loại thực nghiệm này vì tác dụng dược lý của của thuốc cổ truyền được xác định qua thực tế lâm sàng (trên cơ thể toàn vẹn)
7.2. Các mô và cơ quan cô lập: loại thử nghiệm này có tác dụng khi cần thiết bổ sung cho hiểu biết về nguyên thể, để đi tới xác định cơ chế tác dụng của thuốc, hoặc chỉ là một chỉ tiêu quan sát của công trình (ruột cô lập, mẫu thần kinh cơ cô lập, mạch cô lập v.v...)
7.3. Nghiên cứu in-vivo và in-vitro.
Nên ưu tiên nghiên cứu in vivo, vì động vật sinh ra, phát triển và tồn tại dưới phương thức in vivo.
b. Các thí nghiệm in-vitro tuy ít tốn kém nhưng không cung cấp được các yếu tố thể hiện sự phản ứng của cơ thể sống như những chất hoạt hoá sự chuyển hoá cần thiết cho hoạt tính sinh học của thuốc cổ truyền, những sản phẩm chuyển hoá có hoạt tính sinh học trong thể dịch của động vật. Thí nghiệm in vitro có thể dùng có kết quả trong các hệ thống thử nghiệm ít phức tạp hơn.
c. Chỉ nghiên cứu in vitro khi chưa có quy định nghiên cứu in vivo. Nghiên cứu in vitro có giá trị tham khảo nhiều hơn là để chứng minh đánh giá tác dụng của thuốc cổ truyền. Thường in vitro trước để thăm dò tác dụng rồi chuyển sang in vivo.
d. Kết quả của in-vitro và in vivo cần được liên hệ với các lý luận của y học cổ truyền, y học hiện đại và thực tế lâm sàng, đặc biệt là khi các kết quả đó không phù hợp với kết quả lâm sàng. Cần lưu ý các tình trạng thuốc có tác dụng trong in-vitro nhưng không có tác dụng trong in vivo hoặc ngược lại.
e. Về nguyên tắc, khi nghiên cứu trên động vật, phải quan tâm chăm sóc chúng, và chú ý sử dụng những phương pháp in-vitro nào mà có thể cho phép giảm bớt những thí nghiệm trên động vật.
7.4. Nghiên cứu trên mô hình bệnh lý:
Đây là một phương pháp tốt để nghiên cứu thuốc cổ truyền. Về lý thuyết nó phù hợp với các nguyên lý thử thuốc của cả y học cổ truyền và y học hiện đại. Trên thực tế việc nghiên cứu thuốc cổ truyền trên mô hình bệnh lý gặp nhiều khó khăn vì không chọn xây dựng được mô hình thích hợp và nhiều khi không tìm được sự tương quan sinh lý bệnh lý của 2 nền y dược học.
Có thể gây mô hình bệnh lý trên động vật bằng một số hoá chất, mô hình suy giảm miễn dịch, mô hình khớp, mô hình dạ dày, mô hình tăng cholesterol v.v...
7.5. Các tế bào nuôi cấy ngoài cơ thể (ex-vivo) và các tế bào nuôi cấy mô .
7.6. Máu và thành phần của máu.
7.7. Các thành phần trong tế bào (sulcellular constituents).
8. Cần đặc biệt chú ý đến tính mẫn cảm, khả năng sinh sản và sự dung nạp thuốc của các động vật thí nghiệm hay của các hệ thống thử nghiệm đã được lựa chọn.
9. Việc tra cứu tài liệu giúp cho việc lựa chọn được các loại và hệ thống thử nghiệm mà kết quả của chúng có thể giúp dự đoán trước kết quả lâm sàng cũng như cung cấp những thông tin bổ ích.
II. DÙNG THUỐC:
1. Đường cho thuốc:
1.1. Trong lâm sàng dùng đường nào thì trong thí nghiệm dùng đường đó là chính. Nếu trong lâm sàng dùng đường uống, thì trong thí nghiệm cũng dùng đường uống. Nếu trong lâm sàng dùng đường tiêm thì trong động vật cũng dùng đường tiêm. Nếu dùng ở ngoài da thì trên động vật cũng dùng ở ngoài da.
Tuy nhiên, thuốc cổ truyền chủ yếu được dùng bằng đường uống, nên trên động vật dùng đường uống là phù hợp nhất.
1.2. Để có thể thực hiện thí nghiệm thuốc cổ truyền bằng đường uống, có khi phải đổi mới phương pháp thí nghiệm và phương pháp bào chế. Tất nhiên phải qua điều tra cơ bản, ổn định phương pháp để đảm bảo yêu cầu khoa học của phương pháp mới.
1.3. Trong một công trình có dùng nhiều đường cho thuốc vào cơ thể, để có thể có kết luận xác đáng, cần biện luận những kết quả có được một cách chặt chẽ và hợp lý.
2. Số lần cho thuốc: Số lần cho thuốc nhiều hay ít tuỳ thuộc vào quy trình của từng trường hợp cụ thể. Ví dụ: thí nghiệm khảo sát huyết áp thỏ sẽ được tiến hành trong 4 giờ (kể từ khi cho dùng liều thuốc đầu tiên). Nếu cứ mỗi giờ uống một lần thì số lần cho thuốc là 4 lần.
3. Liều thực nghiệm:
Thành bại của thí nghiệm có thể được quyết định từ bước định liều thực nghiệm. Liều dùng trên động vật không nhất thiết phải phù hợp với liều dùng trong lâm sàng.
Thông thường phải căn cứ vào liều có thể gây đáp ứng. Nhưng vì trên con vật toàn vẹn những đáp ứng với thuốc cổ truyền như vật khó có thể chứng minh được, cho nên cần định liều và chọn cho một liều hoặc cho nhiều liều. Cách làm này sẽ mang lại kết quả mong muốn. Có thể định liều bằng cách tham khảo tài liệu, tính từ liều lâm sàng đã có hoặc dò liều. Dò liều là phương pháp tốt nhất kể cả khi đã có liều thí nghiệm do tài liệu và lâm sàng cung cấp. Tuỳ trường hợp cụ thể cần dò 3 - 5 liều.
4. Thể tích thuốc nghiên cứu cho mỗi lần:
Khi cho thuốc nghiên cứu vào động vật thí nghiệm, mỗi lần có thể cho một hàm lượng khác nhau. Thể tích thuốc dùng sẽ tuỳ thuộc vào đường cho vào cơ thể và loại thuốc thí nghiệm.
Ví dụ: với chuột nhắt trắng: uống: 0,2 ml/10 gam thể trọng; tiêm dưới da: dung dịch nước 0,2 - 0,3 ml, dung dịch dầu 0,1 - 0,2 ml; tiêm màng bụng: 1 ml.
5. Xử lý thuốc thí nghiệm:
5.1. Thuốc cổ truyền có nhiều dạng khác nhau: (cao, đơn, hoàn tán, thang, dầu, rượu). Để có thể tiến hành được thí nghiệm thì phải xử lý thuốc để có một dạng thuốc có thể đưa vào động vật thí nghiệm bằng nhiều đường khác nhau. Thuốc thử phải ở dạng lỏng đồng nhất, với dung môi thích hợp và không còn các chất phụ.
5.2. Thao tác cho thuốc động vật phải thành thạo, với dụng cụ thí nghiệm tối ưu.
5.3. Thuốc định thử phải có hồ sơ thuyết minh. Trong hồ sơ phải xác định rõ các số liệu của mẻ thuốc như số kiểm soát, số đăng ký. Phải đảm bảo tính chính xác của các đề mục đã trình bày, công thức chế phẩm (trừ trường hợp được giữ bí mật), cách dùng, liều lượng, chỉ định, chống chỉ định và hạn dùng. Chủ đề tài nhất thiết phải có hồ sơ thuyết minh này, để trên cơ sở đó tiến hành tham khảo tài liệu, viết đề cương nghiên cứu, tiến hành thí nghiệm và nhận định kết quả.
5.4. Trong một số trường hợp cụ thể, chủ đề tài nếu cần thiết kiểm tra lại tất cả các khâu liên quan đến thuốc thử. Ví dụ độ cồn, chỉ số khúc xạ, độ pH, độ ẩm v.v... Có khi phải dùng cả một số phương pháp hoá phân tích để kiểm tra.
5.5. Cần tiến hành thực nghiệm thuốc nhận về càng sớm càng tốt. Nếu đã mở thì phải thử ngay. Thuốc phải được bảo quản đúng quy cách trong suốt quá trình thí nghiệm, nếu phát hiện thấy biến chất thì phải hỏi ý kiến chủ thuốc thử, và có thể phải huỷ luôn. Với thuốc dạng rắn thì thử đến đâu xử lý đến đấy, với thuốc dạng lỏng thì mỗi khi thử chỉ lấy từng số lượng vừa đủ để thử, nếu còn thừa thì cũng huỷ. Với thuốc rượu thì khi thử mới mở nút, và chỉ nên dùng trong ngày đó. Phải bảo quản tốt độ cồn, không để độ cồn khi thử đã giảm nhiều so với độ cồn ban đầu.
5.6. Trước nhất phải trả lời về kết quả thí nghiệm thuốc ở dạng nguyên phẩm đã được sử dụng ở lâm sàng và gửi đến để nghiên cứu cận lâm sàng.
III. KHÔNG GIAN VÀ THỜI ĐIỂM THÍ NGHIỆM
1. Vì khí hậu có ảnh hưởng quan trọng đến tác dụng của thuốc, đặc biệt đối với một số thuốc cổ truyền. Cần có biện pháp chủ động khống chế vi khí hậu trong phòng thực nghiệm như: Dùng máy điều hoà nhiệt độ, hoặc sử dụng các biện pháp thông thường để tăng, giảm nhiệt độ trong phòng thí nghiệm như làm ấm, hoặc làm mát hơn bằng lò sưởi, vảy nước v.v., hoặc tiến hành thí nghiệm vào các mùa xuân, thu, bắt đầu từ 8 giờ sáng v.v..
2. Lưu ý đặc điểm sinh lý của động vật theo mùa (mùa đông dục, mùa hè đẻ...) để đề ra kế hoạch nghiên cứu thích hợp trong năm.
PHỤ LỤC 3
HƯỚNG DẪN VỀ KHẢO SÁT ĐỘC TÍNH CỦA THUỐC CỔ TRUYỀN
Khảo sát độc tính của thuốc cổ truyền bao gồm:
I. Thử nghiệm về độc tính cấp diễn và theo dõi với thời gian 24 -48 giờ.
II. Thử nghiệm về độc tính trường diễn với thời gian 3 - 6 tháng. Có thể tiến hành độc tính bán cấp khi thấy thích hợp với thời gian 2 tháng.
III. Thử nghiệm về độc tính tại chỗ.
IV. Thử nghiệm về độc tính dặc biệt: biến đổi nhiễm sắc thể, gây sẩy thai, ung thư...
I. THỬ NGHIỆM VỀ ĐỘC TÍNH CẤP DIỄN:
1. ở nước ta hiện nay dùng chuột nhắt trắng, cả đực lẫn cái chọn giống tuỳ thí nghiệm, số lượng tuỳ phương pháp từ 30 - 100 con.
2. Trọng lượng chuột từ 16-22 gram nhưng thông dụng nhất là 19+1 gram, 45 ngày tuổi.
3. Nếu dùng đường uống thì cho vào dạ dày chuột 0,20 ml thuốc cho 10 gram chuột. Với trọng lượng 19 g + 1 thì đồng loạt cho chuột uống 0,4 - 0,5 ml thuốc bằng kim hơi cong có đầu tù với độ dài đưa vào đến dạ dày chuột.
4. Với điều kiện hiện nay ở nước ta nói chung số chuột cung cấp có trọng lượng tương đối đồng nhất cho mỗi đợt nghiên cứu còn khó khăn (chỉ có độ 40 chuột). Với phương pháp tính của Behrens, số chuột trên đã có thể cho biết kết quả LD 50 với sai số bé.
5. Khi chọn được liều thích hợp thì sẽ có cả liều tối đa an toàn và liều tối thiểu chí tử tạo thuận lợi cho các thí nghiệm khác. Chia số chuột đó ra thành nhiều lô, tối thiểu là 5 lô và mỗi lô tối thiểu là 6 chuột.
6. Theo dõi sát suốt quá trình 24 giờ là chính. Sau đó nếu thấy cần thì theo dõi thêm đến 36 - 48 giờ. Ghi chép đầy đủ chi tiết mỗi diễn biến trong thời gian đó. Ghi giờ cho uống thuốc, giờ xuất hiện các triệu chứng khác thường, giờ chết. Sau 24 giờ thu số liệu để tính kết quả. Có thể theo dõi 36 - 48 giờ để tham khảo đánh giá tính độc trong thời gian đó.
7. Theo dõi tác dụng phụ cấp diễn.
7.1. Trên thí nghiệm độc tính cấp diễn có thể quan sát thấy các triệu chứng bệnh lý quan trọng ở chuột không chết hoặc trước khi chết như: gãi mõm liên tục, chạy hoảng loạn, ngã xiêu vẹo, co giật, run rẩy, ra mồ hôi, tím tái ở tai, chân, đuôi, tư thế nằm, đứng... Những triệu chứng này phải được ghi lại đầy đủ trong phần kết quả.
7.2. Trên điện tâm đồ, điện não đồ: theo dõi sự biến đổi về hình thái, biên độ và tần số của các sóng.
7.3. Trên huyết áp hô hấp: theo dõi sự biến đổi về dạng, biên độ và tần số của các sóng.
Trong nhiều thí nghiệm của thuốc cổ truyền, những tác dụng phụ cấp diễn đã cung cấp nhiều thông tin thuận lợi để có nhận xét đầy đủ hơn về tính an toàn của thuốc cổ truyền.
8. Phải xét nghiệm đại thể ngay sau khi chết đối với chuột bị chết, và làm xét nghiệm đại thể sau khi kết thúc thí nghiệm đối với chuột còn sống. Nếu cần thiết thì tiến hành xét nghiệm vi thể một số phủ tạng hoặc tất cả các phủ tạng theo yêu cầu của đề tài và tình hình bệnh lý của phủ tạng có nghi vấn. Nếu nhìn chung không thấy có gì đặc biệt thì chỉ làm xét nghiệm gan, thận, ruột.
9. Một số vấn đề cần quan tâm.
9.1. Nếu một thí nghiệm độc cấp diễn được tiến hành thuận lợi thì thu được LD50 (để đánh giá mức độ độc, để cảnh giác khi sử dụng), thu được liều tối đa an toàn cho các thí nghiệm khác, thu được một số triệu chứng quý giá có giá trị gợi ý cho việc tìm cơ chế gây độc và theo dõi trên lâm sàng.
9.2. Khi tiến hành thí nghiệm độc tính cấp diễn thuốc cổ truyền có thể gặp phải một số phức tạp như sự khác biệt với lý thuyết y học cổ truyền hoặc y học hiện đại, không xử lý được dạng thuốc để thử bằng chính đường uống và tình hình súc vật chết không theo quy luật lượng đổi, chất đổi.
9.3. Khi đánh giá độc tính của một thuốc cổ truyền để đem ra sử dụng thì:
a. Không nên chỉ dựa vào LD50, mà phải quan tâm cả đến tác dụng phụ không có lợi.
b. Không nên so LD50 của thuốc cổ truyền được nghiên cứu với LD50 của các thuốc cổ truyền khác đã không được tiến hành trong cùng điều kiện thí nghiệm.
c. Không nên so LD50 của thuốc cổ truyền với LD50 của thuốc hiện đại là hoạt chất của thuốc cổ truyền như so LD50 của phụ tử với LD50 của Aconitin, LD50 của mã tiền với LD50 của Strychnine.
II. THỬ NGHIỆM VỀ ĐỘC TÍNH TRƯỜNG DIỄN:
- Do thuốc cổ truyền phần lớn dùng dài ngày mới thấy rõ tác dụng nên thí nghiệm trường diễn có nhiều ý nghĩa thực tiễn hơn.
1. Tuỳ đề tài để chọn súc vật thí nghiệm về loài (gậm nhấm, không gậm nhấm), giống, cân nặng, tuổi sinh trưởng... Trong điều kiện khó khăn thì thỏ được dùng phổ biến cho các thí nghiệm trường diễn.
2. Số thỏ tối thiểu được dùng là 6 (3 đực, 3 cái). Số lượng tương đối là 10 - 12 để có thể tính được độ tin cậy. Trọng lượng 2,5 - 3 kg/con.
3. Thời gian thực nghiệm tuỳ thuộc vào loại thuốc được sử dụng trên lâm sàng. Nói chung với thời gian dùng thuốc trong thực nghiệm gấp 4 lần thời gian dùng thuốc trên lâm sàng, và cho thuốc hàng ngày.
Một thí nghiệm độc tính bán cấp phải tiến hành trong thời gian tối thiểu là 1 tháng rưỡi. Song nên tiến hành trong thời gian 2 tháng, như vậy mới có số liệu để đảm bảo một cách tương đối cho việc nhận định kết quả.
4. Đường cho thuốc thường dùng là đường uống bằng ống cao su. Liều cho mỗi thỏ mỗi lần tính từ liều dưới liều tối đa an toàn của chuột hoặc tính từ liều dùng thông thường trên người. Thể tích thuốc cho mỗi thỏ mỗi lần là uống 10 ml, tiêm 3 ml.
5. Các chỉ tiêu quan sát sẽ tuỳ thuộc đề tài. Những chỉ tiêu hay dùng cho bất cứ đề tài nào là:
5.1. Về máu: lượng hồng cầu, bạch cầu, công thức bạch cầu, tỷ lệ huyết sắc tố, thời gian máu đông, máu chảy, tốc độ huyết trầm, urê và đường huyết, diện đi prôtêin huyết thanh. Kiểm tra 1 lần trước khi cho thuốc, ít nhất một lần trong khi dùng thuốc và một lần trước khi giết động vật.
5.2. Về nước tiểu: Khối lượng, tỷ trọng, hồng cầu, trụ niệu, albumin. Kiểm tra trước khi cho thuốc và ít nhất 1 lần trong khi dùng thuốc.
5.3. Phân: hình thái rắn, nhão, ỉa chảy có kèm ký sinh trùng hay không.
5.4. Lượng thức ăn tiêu thụ và thể trạng chung, trọng lượng, lông, hoạt động của động vật.
6. Xét nghiệm về tổ chức học (đại thể và vi thể) của động vật phải được tiến hành mỗi khi có động vật chết trong quá trình nghiên cứu và động vật bị giết chết sau khi đã kết thúc đợt thí nghiệm.
7. Phải đảm bảo các điều kiện cơ sở vật chất cho thí nghiệm dài ngày.
III. THỬ NGHIỆM VỀ ĐỘC TÍNH TẠI CHỖ:
- Dùng các lô chứng, trị, kiểm tra. Theo dõi diễn biến thực thể và chức năng tại chỗ và toàn thân đại thể và vi thể, sinh hoá, huyết học... trên mô hình bệnh lý hoặc bình thường. Cần đảm bảo vệ sinh môi trường tránh gây nhiễm vi sinh vật.
- Báo cáo của nhóm chuyên gia của Tổ chức y tế thế giới khu vực Tây Thái bình dương (WP) TRM/TCP/TRM/002 - series No RS/92/GE/15 (PHL) tháng 3 năm 1993 đã đề xuất như sau:
"Thử nghiệm sự mẫn cảm của da.
1. Các chế phẩm thuốc dùng trị bệnh ngoài da cần phải thử bao gồm:
- Các chế phẩm rắn:
Chuẩn bị làm thử nghiệm bằng cách làm ướt chế phẩm với nước hay một dung môi thích hợp để có một dạng đồng nhất để đắp vào da.
- Chế phẩm mềm: Cũng được thử như những chế phẩm không pha loãng.
- Chế phẩm lỏng: Cũng được thử như những chế phẩm không pha loãng.
Tuy nhiên, nếu cần thì có thể pha loãng để dùng.
2. Động vật thí nghiệm:
Sử dụng các loại có tính mẫn cảm cao. Loài chuột lang được coi là động vật thích hợp nhất.
3. Phương pháp thử nghiệm:
3.1. Thử nghiệm bằng trợ chất và bằng gạc có tẩm thuốc.
3.2. Thử nghiệm Buehler.
3.3. Thử nghiệm Draize.
3.4. Thử nghiệm với trợ chất Freund toàn bộ.
3.5. Thử nghiệm tối đa (maximization test)
3.6. Thử nghiệm trên da mở (open epicutaneous test)
3.7. Thử nghiệm tối ưu (optimization test).
3.8. Thử nghiệm với trợ chất tách ra (Split adjuvant test).
Cũng nên nhận thấy rằng các phương pháp nói trên khác nhau về xác suất và mức độ đáp ứng đối với các chất gây mẫn cảm. Tuy nhiên nói chung người ta đều chấp nhận rằng dùng thử nghiệm trợ chất Freund toàn bộ sẽ làm tăng tính mẫn cảm và do đó khả năng phát hiện các chất có tiềm năng mẫn cảm yếu".
Ở nước ta các phương pháp thử nghiệm thường dùng là: thử nghiệm 3.1, 3.4 và 3.6.
4. Đánh giá các kết quả thử nghiệm.
Phản ứng da của mỗi động vật phải được đánh giá theo các chuẩn của phương pháp thử nghiệm đã dùng.
IV. CÁC THỬ NGHIỆM ĐỘC TÍNH ĐẶC BIỆT.
1. Trong nghiên cứu đánh giá thuốc cổ truyền, nói chung ít sử dụng các thử nghiệm độc tính đặc biệt vì:
1.1. Trên thực tế thuốc cổ truyền dùng theo đúng kinh điển đã được chứng minh qua nhiều thế hệ là an toàn, chưa thấy xuất hiện độc tính đặc biệt.
1.2. Thuốc cổ truyền khó cho ta những thông tin cần thiết trên các thử nghiệm độc tính đặc biệt. Vì thuốc cổ truyền không phải là tính chất mang hoạt lực mạnh như hoá dược, mà là toàn bộ hoặc dịch chiết toàn phần của thuốc, do đó nhiều khi rất khó phát hiện các tác dụng dược lý.
1.3. Tuy vậy, nếu có điều kiện cũng nên khảo sát độc tính đặc biệt của một số thuốc độc (đại độc) của y học cổ truyền (ví dụ thạch tín, cây vòi voi)
1.4. Những thử nghiệm có thể tiến hành trong một số phòng thực nghiệm của Việt Nam là:
a. Thí nghiệm về tính đột biến cấu trúc nhiễm sắc thể.
b. Thí nghiệm về khả năng gây ung thư.
c. Thí nghiệm độc tính trên khả năng sinh sản: gây sẩy thai, đẻ non, chết thai và phát triển .
1.5. Kinh nghiệm thực tế cho thấy, trong lĩnh vực thuốc cổ truyền hiện nay, nội dung này chỉ được đề ra mỗi khi thấy cần thiết, do yêu cầu của một công trình cụ thể. Lúc đó sẽ đặt vấn đề mời một đơn vị chuyên khoa thích hợp làm theo quy định chung của Tổ chức y tế thế giới vận dụng vào Việt Nam.
Tóm lại, trong nghiên cứu cận lâm sàng thuốc cổ truyền cần:
1. Dành thời gian thích đáng cho giai đoạn thăm dò kỹ thuật tiến tới ổn định kỹ thuật thử thuốc cổ truyền, bởi vì từ trước đến nay hầu như mới chỉ mượn kỹ thuật nghiên cứu thuốc hiện đại, và rõ ràng là có những kỹ thuật hiện đại không đáp ứng những yêu cầu của nghiên cứu thuốc cổ truyền.
2. Xác định thời điểm đọc kết quả thí nghiệm của thuốc cổ truyền. (Mô hình viêm, mô hình lợi tiểu, độc cấp diễn và bán cấp).
3. Ngoài ra cũng cần làm điều tra cơ bản một số vấn đề của thuốc cổ truyền như LD50 của các thuốc cổ truyền rất độc, hơi độc, không độc... tác dụng của bào chế cổ truyền.
PHỤ LỤC 4
HƯỚNG DẪN VỀ NGHIÊN CỨU LÂM SÀNG THUỐC CỔ TRUYỀN.
I. ĐỀ CƯƠNG NGHIÊN CỨU LÂM SÀNG.
Nhóm nghiên cứu cần xây dựng đề cương nghiêm cứu gồm các vấn đề sau:
1. Tên của đề tài nghiên cứu
2. Mục đích của đề tài. Cần nêu rõ ràng cụ thể.
3. Lý do của đề tài
Lý do này phải chính đáng và phải dựa trên sự thu thập phân tích một cách đầy đủ các tư liệu lâm sàng cận lâm sàng ở trong nước và nước ngoài về tính an toàn và hiệu lực của thuốc nghiên cứu. Nội dung này phải được tóm tắt trong phần tổng quan tài liệu. Phải nghiên cứu vấn đề mà chưa ai nghiên cứu.
4. Công thức thuốc: phải phù hợp với lý luận của Y học cổ truyền và những điểm cơ bản về dược lực học.
5. Các loại thử nghiệm (ví dụ: có lô kiểm tra hoặc không), và các thiết kế thử nghiệm (ví dụ: thử nghiệm chéo, ngẫu nhiên, mù kép. mù đơn, song song).
6. Tiêu chuẩn chấp nhận các đối tượng vào diện nghiên cứu , tiêu chuẩn loại trừ không để trong diện nghiên cứu nữa (có thể dựa vào chẩn đoán hoặc của Y học hiện đại, của y học cổ truyền, hoặc của cả y học cổ truyền và y học hiện đại).
7. Tiêu chuẩn đánh giá kết quả.
8. Số bệnh nhân đưa vào diện nghiên cứu phải được xác định bằng xác suất thống kê.
9. Lô đối chứng để kiểm tra kết quả điều trị của thuốc nghiên cứu. Tuỳ loại bệnh nghiên cứu có thể dùng một loại thuốc có tác dụng dương tính (tác dụng điều trị) hoặc một loại thuốc vờ (placebo) để có cơ sở xác định kết quả của thuốc nghiên cứu. Thuốc có tác dụng dương tính có thể là tân dược hoặc là thuốc cổ truyền đã được xác định là an toàn và có hiệu lực.
10. Phác đồ điều trị trong thời gian nghiên cứu lâm sàng:
Phải có dạng thuốc nghiên cứu đã được xác định, với liều lượng dùng và đường đưa thuốc vào cơ thể cụ thể.
Phải có các chi tiết về thuốc được dùng làm thuốc điều trị cho nhóm đối chứng.
11. Ghi chép đầy đủ những quan sát lâm sàng chủ quan và khách quan, cũng như những kết quả ở phòng thí nghiệm trong suốt quá trình nghiên cứu. Những biểu hiện của bệnh nhân khi kết thúc nghiên cứu lâm sàng phải được phân tích đầy đủ trong phần kết luận khi thử nghiệm thuốc cổ truyền. Cần chú ý đến đặc điểm lâm sàng chủ yếu của y học cổ truyền là có liên quan đến trạng thái dễ chịu chủ quan của người bệnh hay phẩm chất của cuộc sống. Vì vậy khi kết thúc nghiên cứu lâm sàng, cần quan tâm phân tích cả đặc điểm này.
12. Chọn những nhà nghiên có năng lực và có kinh nghiệm.
13. Xác định những tiện nghi và địa điểm nghiên cứu để nghiên cứu có thể tiến hành thuận lợi.
14. Những điều cần dặn dò bệnh nhân trong diện nghiên cứu của nhà nghiên cứu để có sự hợp đồng trong quá trình nghiên cứu.
15. Kế hoạch báo cáo với cơ quan điều hành.
16. Tuỳ từng giai đoạn nghiên cứu có hoặc không có kế hoạch theo dõi bệnh nhân sau quá trình nghiên cứu lâm sàng
II. CÁC GIAI ĐOẠN NGHIÊN CỨU LÂM SÀNG
Về nguyên tắc đây là bước tiếp theo sau khi thuốc nghiên cứu (bài thuốc, vị thuốc) đã được xác minh về quy cách chất lượng và đã được nghiên cứu về độc tính và dược lý. Song cũng tuỳ từng thuốc cũng có thể làm công tác thừa kế trước khi làm thử nghiệm cận lâm sàng, hoặc có thể làm nghiên cứu lâm sàng song song với thử nghiệm cận lâm sàng.
Thông thường việc nghiên cứu lâm sàng được chia làm các giai đoạn sau đây, tuy nhiên việc chọn giai đoạn này hay giai đoạn kia là tuỳ vào việc phân loại các dược liệu, các dạng thuốc nghiên cứu và mục đích nghiên cứu lâm sàng.
GIAI ĐOẠN NGHIÊN CỨU THĂM DÒ
(Giai đoạn I)
Mục đích chủ yếu của giai đoạn này là quan sát tính dung nạp và bước đầu tìm hiểu hiệu lực, liều lượng của thuốc, để từ đó có thể đưa ra một chỉ định về liều lượng thuốc dùng cho những bước nghiên cứu sau một cách an toàn.
1. Thuốc nghiên cứu trong giai đoạn này bao gồm những chế phẩm mới (cấu trúc bài thuốc mới - dạng thuốc mới, cách dùng mới, chỉ định mới), những thuốc bắt đầu thừa kế.
2. Đề cương nghiên cứu: Phải được viết cẩn thận bởi các bác sĩ có kinh nghiệm và phù hợp với lý luận y học cổ truyền hoặc kết hợp với y học hiện đại và kinh nghiệm lâm sàng nếu có.
3. Nghiên cứu được tiến hành trên một số ít người tình nguyện khoẻ mạnh 20-30 tuổi, (10-30 người), có chức năng gan, tim, thận bình thường, không có tiền sử dị ứng với thức ăn hay thuốc. Thuốc thừa kế có thể được tiến hành trên một số bệnh nhân tự nguyện.
4. Xác định liều đầu tiên. Liều đầu tiên phải đảm bảo an toàn, nhất là với thuốc có độc. Liều xác định phải được bác sỹ có kinh nghiệm quyết định và liều đầu tiên thường bằng 1/5 liều xác định. Từ liều đầu tiên đến liều tối đa có thể chia làm nhiều lần. Nghiên cứu kết thúc khi dùng liều tối đa mà không gây ra những tác dụng phụ độc. Nếu xẩy ra những phản ứng bất thường, phải đình chỉ ngay thử nghiệm. Mỗi người được thử chỉ dùng một liều duy nhất.
5. Đường dùng thuốc Thông thường dùng đường uống. Nếu cần thiết có thể dùng đường khác.
6. Quan sát và ghi chép. Giai đoạn này phải được tiến hành tại bệnh viện. Tác dụng của thuốc nhất là tác dụng phụ và các chỉ số khách quan phải được ghi chép không sai, không sót.
7. Báo cáo kết quả nghiên cứu..
Báo cáo về nghiên cứu này bao gồm tên các nhà nghiên cứu, đề cương nghiên cứu, kết quả nghiên cứu, bàn luận, kết luận và tài liệu tham khảo. Đồng thời phải viết một bản tóm tắt có nội dung phù hợp với báo cáo chính.
Chú ý: Những bài thuốc đã thừa kế được của lương y hoặc đã được ứng dụng thăm dò ở bệnh viện, khoa Y học cổ truyền được coi như đã được nghiên cứu lâm sàng ở giai đoạn này.
GIAI ĐOẠN NGHIÊN CỨU LÂM SÀNG Ở QUY MÔ VỪA
(Giai đoạn II)
Mục đích chủ yếu của giai đoạn này là nhằm xác định hiệu lực của thuốc nghiên cứu trên lâm sàng và khẳng định thêm tính an toàn của thuốc. Đây là giai đoạn nghiên cứu lâm sàng chủ yếu để đánh giá tính an toàn và hiệu lực của thuốc cổ truyền.
1. Đề cương nghiên cứu.
Đề cương phải do các bác sĩ có kinh nghiệm viết. Đề cương phải phù hợp với lý luận, phương pháp của y học cổ truyền và lý luận, phương pháp của y học hiện đại.
2. Số bệnh nhân nghiên cứu.
Nghiên cứu được tiến hành trên một số hạn chế bệnh nhân và nên chia làm hai nhóm: nhóm dùng thuốc nghiên cứu và nhóm đối chứng. Chọn phân đối tượng nghiên cứu thành hai nhóm theo lối ngẫu nhiên hoặc chéo. Tiến hành trung bình mỗi nhóm từ 30 - 50 bệnh nhân. Cũng có thể chỉ có một nhóm bệnh nhân dùng thuốc nghiên cứu. Các bệnh nhân này nếu được theo dõi ở nội trú thì tốt hơn.
3. Việc phân nhóm nghiên cứu:
Nếu là hai nhóm thì số lượng, giới tính, thời gian mắc bệnh trong hai nhóm phải giống nhau. Để đánh giá hiệu lực của thuốc, thì hoặc dùng thuốc có hiệu lực tốt (tân dược hoặc thuốc cổ truyền) làm đối chứng dương tính hoặc dùng thuốc vờ (placebo) làm đối chứng âm tính.
Nếu chỉ có một nhóm dùng thuốc nghiên cứu thì dùng phương pháp tự đối chiếu (trước sau).
4. Liều lượng và thời gian điều trị:
Liều lượng thuốc dùng trong giai đoạn này phải căn cứ vào kết quả của giai đoạn nghiên cứu thăm dò hoặc lý luận của Y học cổ truyền và kinh nghiệm lâm sàng.
5. Quan sát và ghi chép.
Trong quá trình điều trị, những biến đổi lâm sàng và các số liệu kiểm tra cận lâm sàng của bệnh nhân phải được quan sát theo dõi và ghi chép không sai, không sót. Cần hết sức quan tâm đến ghi chép những tác dụng xấu (adverse effects) hoặc tác dụng phụ, độc của thuốc trên người nếu có.
6. Đánh giá tác dụng điều trị.
Tác dụng điều trị thường được đánh giá ở 4 mức độ:
- Khỏi hẳn, hoặc rất tốt.
- Có tiến bộ (kết quả) rõ rệt, hoặc tốt.
- Có tiến bộ, hoặc vừa.
- Không có tiến bộ, hoặc kém.
Cần nêu rõ tiêu chuẩn đánh giá của từng loại mức độ.
Kết quả phải được xử lý bằng xác suất thống kê.
7. Báo cáo kết quả nghiên cứu. Như ở giai đoạn nghiên cứu thăm dò.
GIAI ĐOẠN NGHIÊN CỨU LÂM SÀNG MỞ RỘNG
(Giai đoạn III)
Mục đích của giai đoạn này là triển khai nghiên cứu lâm sàng trong phạm vi rộng lớn hơn nhằm xác định lại giá trị của những bằng chứng đã có về hiệu lực của thuốc đã được đánh giá trong giai đoạn nghiên cứu lâm sàng mở rộng. Đây là giai đoạn cần thiết để 1 thuốc cổ truyền được Bộ Y tế cho phép sản xuất, lưu thông trên thị trường.
1. Đề cương nghiên cứu. Như giai đoạn I và II.
2. Số lượng bệnh nhân: trung bình khoảng 100 - 150 bệnh nhân. Bệnh nhân được chọn theo phương pháp ngẫu nhiên và được tiến hành trong những điều kiện càng giống càng tốt với cách tiến hành nghiên cứu thuốc này ở giai đoạn II.
3. Địa điểm tiến hành. Trung bình 3 trung tâm có đầy đủ tiện nghi và cán bộ có năng lực.
4. Quan sát, ghi chép. Như giai đoạn II.
5. Đánh giá tác dụng điều trị. Như giai đoạn II. 6. Báo cáo kết quả nghiên cứu. Như giai đoạn II.
GIAI ĐOẠN KIỂM TRA LÂM SÀNG
(Giai đoạn IV)
Mục đích chủ yếu của giai đoạn này là phát hiện những trường hợp độc hại. Rất ít xẩy ra mà những nghiên cứu của các giai đoạn I, II, III không phát hiện được. Giai đoạn này chỉ tiến hành khi phát hiện thuốc nào có lưu hành trên thi trường có tác dụng độc hại nhất định đối với người dùng.
1. Đề cương nghiên cứu. Như các giai đoạn trên.
2. Số lượng bệnh nhân. Không dưới 200 bệnh nhân.
3. Địa điểm tiến hành. Tiến hành ở nhiều trung tâm và nhiều vùng khác nhau trong cả nước.
4. Quan sát và đánh giá kết quả: Như các giai đoạn II, III.
NGHIÊN CỨU CHỈ ĐỊNH MỚI CỦA THUỐC
(Giai đoạn V)
Giai đoạn này dành cho những nghiên cứu xác định hiệu lực với một chỉ định mới của một loại thuốc đã dùng cho một chỉ định lâm sàng nhất định.
1. Đề cương thử lâm sàng. Như các giai đoạn trên.
2. Số lượng bệnh nhân. Không dưới 100 BN.
3. Địa điểm tiến hành. ở nhiều cơ sở có đủ tiện nghi và cán bộ có năng lực.
4. Các phần khác. Cũng như các giai đoạn trên, chú ý đến tác dụng phụ.